Гиполипидемическая терапия статинами в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний дискуссия

Липидоснижающая терапия статинами в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: глобальная дискуссия экспертов.
Статины - самые назначаемые препараты в мире: за 25 лет они были изучены лучше, чем любой другой класс лекарств. Было опубликовано более миллиона пациенто-лет клинических исследований и тысячи статей в авторитетных медицинских журналах. Тем не менее, продолжаются споры о роли статинов в современной медицине. На протяжении всей истории существования этого класса препаратов наблюдались опасные побочные эффекты, вопросы об их эффективности у женщин и пожилых людей, а также недоверие к результатам исследований, спонсируемых фармацевтической промышленностью. Между тем, многомиллиардные инвестиции в создание доказательной базы статинов и их продвижение уже многократно окупились, а сильное научное лобби продолжает убеждать нас в исключительности статинов и недооценке их роли. . стоили пациентам жизни. Так кто же прав?
Еще одна дискуссия на эту тему недавно развернулась на страницах онлайн-журнала BMC Medicine, где М. Банах и Д. П. представили аргументы и факты в защиту статинов. Михайлидис.
Мацей Банах - профессор кардиологии Медицинского университета Лодзи (Польша), член правления Европейского общества по атеросклерозу (EAS) и основатель инициативной группы сотрудничества по мета-анализу липидов и артериального давления (LBPMC). Основатель инициативной группы сотрудничества по мета-анализу липидов и артериального давления (LBPMC). Область научных интересов: новые препараты для лечения артериальной гипертензии, липидных нарушений, дислипидемии и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) Димитри П. Михайлидис - лектор и почетный консультант кафедры клинической биохимии (Клиника профилактики сосудистых заболеваний), Королевский госпиталь, Университетский колледж Лондона (Великобритания). Клинические интересы - профилактика сосудистых заболеваний; научные интересы - липиды и атеротромбоз. Статины эффективны в профилактике сердечно-сосудистых событий как в первичной, так и во вторичной профилактике.
Роль статинов во вторичной профилактике ССЗ.
Д. Михаилидис.
У пациентов, у которых уже диагностировано ССЗ, статины значительно снижают риск инфаркта миокарда (МИ), инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности. Было доказано, что положительное влияние статинов на прогноз не зависит от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (холестерин ЛПНП). В исследовании, включавшем 1 054 пациента с острым инфарктом миокарда и исходным уровнем ЛПНП, принцип "лучше меньше, да лучше" оказался спорным из-за опасений по поводу безопасности и целесообразности достижения уровня ЛПНП. Более 18 000 пациентов были госпитализированы с острыми коронарными синдромами (ОКС). Исходный уровень ЛПНП-С варьировался от 1,3 до 2,6 ммоль/л у пациентов, уже принимающих липидснижающую терапию, и от 1,3 до 3,2 ммоль/л у пациентов, не принимающих такую терапию. Комбинация симвастатина (40 мг) и эзетимиба (10 мг) сравнивалась с симвастатином (40 мг) и плацебо. Медиана ЛПНП-С во время исследования составила 1,4 ммоль/л в группе комбинированной терапии и 1,8 ммоль/л в группе монотерапии симвастатином (p Другие исследования показали, что высокоинтенсивная терапия статинами, такими как розувастатин 20-40 мг/день ежедневно или аторвастатин 40-80 мг/день, позволяет достичь целевых показателей. можно достичь уровня липидов (M. Rizzo et al., 2012). Было показано, что терапия статинами стабилизирует атеросклеротические бляшки, уменьшает их объем и положительно влияет на другие параметры. Недавно опубликованный мета-анализ внутрисосудистых ультразвуковых исследований морфологии атеромы (M. Banach et al., 2015).
Побочные эффекты статинов.
Статины вызывают побочные эффекты, главным образом повреждение скелетных мышц. Многие другие нежелательные явления, связанные с терапией статинами (нарушения сна, алопеция, желудочно-кишечные расстройства, когнитивные нарушения), не имеют доказанной причинно-следственной связи. Обратите внимание, что пациенты с исходными побочными эффектами статинов были исключены из клинических исследований, и что данные о побочных эффектах в основном получены из обсервационных когортных исследований и могут быть преувеличены. Однако непереносимость статинов - это реальное явление, встречающееся примерно у 15% пациентов. Однако, уделив время обсуждению возможных побочных эффектов и управлению ими, лечение статинами может быть продолжено более чем у 90% пациентов, которые ранее жаловались на непереносимость статинов.
Остаточный сердечно-сосудистый риск.
Тема остаточного сердечно-сосудистого риска во время терапии статинами также широко обсуждалась на протяжении многих лет. Исследования показывают, что от 50-70% пациентов, принимающих статины, имеют остаточный риск. И этот риск в основном связан с неадекватной интенсивностью терапии и неспособностью достичь целевых уровней холестерина. В 2015 году были опубликованы результаты крупного исследования EUROASPIRE IV. В ходе исследования были изучены образ жизни, факторы риска и стратегии лечения пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в 24 европейских странах. Несмотря на то, что 87% пациентов принимают статины для вторичной профилактики, только 21% пациентов из категории высокого риска поддерживают уровень ЛПНП-С ниже 1,8 ммоль/л, а 58% - ниже 2,5 ммоль/л. Во многих европейских странах, как и в США, менее 5% пациентов с высоким риском дислипидемии принимают статины в высоких дозах (аторвастатин 80 мг или розувастатин 40 мг). Проблема лекарственной полифармации (C. M. Gamboa et al., 2014; M. Dorobantu et al., 2015).
Роль статинов в первичной профилактике ССЗ.
Роль статинов в первичной профилактике также хорошо известна: мета-анализ 14 рандомизированных клинических исследований - РКИ (90 000 участников) показал, что статины снижают пятилетнюю частоту основных коронарных событий, процедур реваскуляризации и инсульта на 12% на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ЛПНП. Исследование показало, что на каждый 1 ммоль/л снижения ЛПНП-С приходится 12%. Исходный липидный профиль и другие характеристики (C. Baigent et al., 2005). Во все годы снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л в группе первичной профилактики (без истории болезни коронарных артерий) предотвращало 25 сосудистых аварий на 1000 участников. Эти результаты были подтверждены в мета-анализе 10 РКИ (70 000 участников без САПР), где статины значительно снизили смертность от всех причин на 12%, основные коронарные события на 30% и основные цереброваскулярные события на 19% (J. J. Brugts et al., 2009). в исследовании JUPITER Терапия розувастатином у внешне здоровых людей с нормальным уровнем холестерина, но повышенным уровнем С-реактивного белка значительно улучшила сердечно-сосудистые исходы при наблюдении в течение пяти лет (P. M. Ridker et al., 2008). Хотя влияние статинов на общую смертность остается спорным, их роль в первичной профилактике у пациентов высокого риска неоспорима. Степень сердечно-сосудистого риска и риск неблагоприятных последствий у пациентов с низким и промежуточным риском (например, вероятность развития диабета, особенно при избыточном весе и/или инсулинорезистентности).
Многогранные эффекты статинов.
Статины называют лекарством 21 века. Это объясняется не только их мощным липидоснижающим действием, но и многогранными эффектами, включая противовоспалительное, антиоксидантное и антитромботическое действие. Эти нелипидные свойства также являются предметом дебатов в научном сообществе. Возможно, это результат значительного снижения уровня холестерина ЛПНП, который, в свою очередь, подавляет процессы воспаления и окислительного стресса и стабилизирует атеросклеротические бляшки? Чтобы прояснить этот вопрос, в рамках Инициативной группы LBPMC была проведена серия мета-анализов многогранных эффектов статинов. Эндотелиальная дисфункция может быть связана с повышением уровня циркулирующего асимметричного диметиларгинина, метаболита L-аргинина, который ингибирует синтез оксида азота (NO). Анализ данных девяти РКИ с участием 1134 человек выявил значительное снижение уровня диметиларгинина у пациентов, принимавших статины, по сравнению с группой плацебо. Фактор фон Виллебранда участвует в процессах адгезии тромбоцитов, связывания и переноса фактора коагуляции VIII и формирования тромба. Повышение уровня ВФ связано с дисфункцией и/или повреждением эндотелия.1, 165 Первый мета-анализ 165 пациентов показал значительное снижение D-димеров при терапии статинами (-0. 988 мкг/мл; p=0. 001), но этот эффект был значительным только в исследованиях с продолжительностью лечения более 12 недель (-0. 761 мкг/мл; p. В целом, результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что статины имеют множество механизмов воздействия на процессы, лежащие в основе эндотелиальной дисфункции и атеротромбоза, и эти данные подтверждают исключительную роль статинов как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ.
Теперь представим точку зрения оппонентов, которые не считают снижение уровня липидов наиболее важной мерой профилактики ССЗ. А. Малхотра и С. Кейпвелл отстаивают свои взгляды на этот вопрос.
А. Малхотра.
Асем Малхотра - почетный консультант-кардиолог в больнице Фримли Парк (Суррей, Великобритания). Область научных интересов: профилактика и персонализированная медицина, гиперхолестеринемия и гипертония; Саймон Кейпвелл - профессор клинической эпидемиологии в Школе общественного здравоохранения Ливерпульского университета (Великобритания). Область научных интересов: глобальные тенденции в распространенности ССЗ, разработка эффективных и экономически целесообразных стратегий профилактики ССЗ. Опубликованные данные четко демонстрируют преимущества статинов при вторичной профилактике, то есть у пациентов с подтвержденным ССЗ. Абсолютное снижение смертности по результатам самого крупного исследования.
С. Кейпвелл.
При 5-летнем применении статинов этот показатель составил 1. 2%; для предотвращения одной смерти необходимо назначить статины 83 пациентам с ХПН (NNT = 83) (D. Newman, 2015). Однако это не относится к первичной профилактике. Это особенно верно для людей с низким сердечно-сосудистым риском: крупнейший мета-анализ исследований по терапии статинами, проведенный группой CTT Collaborative Research Group, не выявил никакого влияния на смертность у лиц с риском развития ССЗ в течение примерно 10 лет. Польза и потенциальный вред статинов в связи с отсутствием достоверных данных, подтверждающих снижение смертности. Мы считаем, что для того, чтобы решение о назначении статинов было действительно информированным и этически обоснованным, необходимо оценить не только NNT, но и минимальное количество назначений (NNH). В то же время внимание должно быть сосредоточено не только на результатах исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями. Одной из ключевых проблем является чрезмерный отбор участников (узкие критерии включения). Многие пациенты, которые не могли переносить назначенное лечение во время вводного периода исследования до рандомизации, также были исключены. Например, до начала исследования Heart Protection Study 36% прошедших скрининг пациентов были исключены. Поэтому в статистический анализ не были включены пациенты, которые могли испытывать побочные эффекты, включая мышечные симптомы, во время приема симвастатина. По данным исследования USAGE (2013) и других аналогичных исследований, проведенных в общей популяции США, более половины пользователей статинов прекратили лечение в течение первого года, причем 62% пациентов назвали причиной этого возникновение побочных эффектов. причины такого решения (Д. М. Манн и др., 2010). Конечно, следует помнить о неконтролируемом характере изучения больших когорт населения. Однако данные о том, что в РКИ с применением лекарственных препаратов не было выявлено существенной разницы в частоте побочных эффектов между группами статинов и плацебо, не кажутся полезными (J. A. Finegold et al., 2014). Как очень точно сказано в недавнем обзоре на эту тему, такие данные просто "придают ложную точность необъективным оценкам" (B. A. Golomb et al., 2015). Клинические исследования неадекватно оценивают наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщают пациенты, в частности, мышечные боли и когнитивные нарушения.
Руководитель исследовательской группы CTT Collaborative Research Group недавно признался, что в своем мета-анализе он не учел все возможные побочные эффекты (L. Johnston, 2015). Кроме того, все практикующие врачи знают, что побочные эффекты часто обнаруживаются, когда пациенты спрашивают о них. Проведенное при государственном спонсорстве РКИ с участием 1 016 пациентов с низким риском, получавших симвастатин 20 мг или правастатин 40 мг, показало, что оба препарата имели значительный побочный эффект в виде снижения подвижности. До 40% женщин отметили снижение энергии или усталость во время физических упражнений (B. A. Golomb et al., 2012). К счастью, большинство побочных эффектов статинов исчезают после прекращения приема препарата. Однако данные о небольшом увеличении (0,5-1,1%) риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа, непосредственно связанного с применением статинов, не следует недооценивать: более 80% ССЗ вызваны образом жизни и факторами окружающей среды, в частности, нездоровым питанием, курением, употреблением алкоголя и малоподвижным образом жизни. и малоподвижный образ жизни. Пищевые факторы очень важны и являются причиной большего числа случаев ССЗ и смерти, чем табак, алкоголь и отсутствие физической активности вместе взятые (J. N. Newton et al., 2015) У людей с низким риском СС употребление яблока в день может предотвратить столько же сердечных приступов, сколько прием статинов. (A. D. Briggs et al., 2013). В крупном испанском РКИ, включавшем 7 445 человек с высоким риском без диагноза ССЗ, средиземноморская диета с обязательным употреблением 30 г орехов или 4 ст. л. оливкового масла в день снизила риск сердечно-сосудистых событий почти на треть. (R. Estruch et al., 2013). Исследование закончилось досрочно, когда медиана наблюдения составила 4,8 года. Предположительно, профилактический эффект будет еще более выраженным, если сравнить диету средиземноморского типа с обычной западной диетой. Очень важно, что польза от диеты не зависит от изменения уровня холестерина. Они обусловлены действием альфа-линоленовой кислоты, полифенолов и других омега-3 жирных кислот, которые в изобилии содержатся в орехах, оливковом масле, жирной рыбе, овощах и фруктах. Их быстрый положительный эффект реализуется через ингибирование воспаления, атеросклероза и тромбоза (S. Chakrabarti et al., 2013). Поэтому концепция снижения уровня холестерина как единственной цели в профилактике ССЗ явно непродуктивна.
Вместо этого больше внимания следует уделять инсулинорезистентности как еще одному основному фактору риска ССЗ. Математическое моделирование показывает, что профилактика инсулинорезистентности в более молодом возрасте может предотвратить 42% случаев МИ. Это превышает результаты поправок на гипертонию (36%), HDL-C (31%), вес (21%) или LDL-C (16%) (D. Eddy et al., 2009). Предположительно, профилактический эффект статинов в отношении ССЗ обусловлен многогранными свойствами, не зависящими от снижения уровня ЛПНП. При первичной профилактике основное внимание следует уделить факторам питания с доказанной эффективностью.
Комментарий.
Ричард Хоббс - профессор первичной медицинской практики и директор Группы инициатив прикладных исследований Национального института исследований в области здравоохранения (Оксфорд, Великобритания). Научные интересы: клинические исследования по эпидемиологии ССЗ и оценке сердечно-сосудистого риска. В этой дискуссии Банах и Михаилидис доказывают эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике всех основных сердечно-сосудистых событий, ссылаясь на ряд исследований, в основном, проведенных Коллаборацией исследователей лечения холестерина. Они признают высокую частоту побочных эффектов, связанных с применением статинов, но считают, что эта проблема может быть преодолена, если позволить пациентам продолжать лечение. Что касается риска значительного снижения уровня холестерина ЛПНП, то авторы считают его огромным и приводят данные исследований, в которых удалось достичь уровня ниже 0,65 ммоль/л без ущерба для здоровья пациентов. Однако, обсуждая преимущества статинов в первичной профилактике, эксперты обращают внимание на высокий остаточный риск. Около 75% сердечно-сосудистых событий происходят, несмотря на снижение уровня липидов. В качестве последнего аргумента в пользу применения статинов исследователи приводят доказательства противовоспалительных и других нелипидных эффектов. Малхотра и Кейпвелл делают совершенно разные выводы на основе одной и той же доказательной базы. Они признают четко доказанную пользу статинов во вторичной профилактике, но отвергают их преимущества в первичной профилактике, утверждая, что мета-анализ не подтвердил значительного влияния статинов на выживаемость и не сопровождался незначительным снижением частоты сердечно-сосудистых событий. Снижение общей заболеваемости ишемической болезнью сердца. Ученые также подчеркивают, что частота побочных эффектов статинов была недооценена и намеренно нивелирована дизайном исследования. Это справедливо и для мета-анализа группы сотрудничества CTT. Противники приводят данные об увеличении числа новых случаев диабета среди пациентов, принимающих статины, при этом большинство пациентов прекращают их прием из-за возникновения побочных эффектов. Они считают, что изменение диетических привычек может предотвратить большее количество сосудистых катастроф и предоставить убедительные доказательства пользы определенных питательных веществ. Что же делать клиницисту, когда даже среди ученых существуют большие различия в интерпретации доказательной базы? Конечно.
Доказательства редко бывают полными, и нам необходимо научиться соотносить данные исследований с реальной жизнью; РКИ имеют недостатки (ознакомительная фаза, выборочная выборка пациентов, фокус на подтверждении), а обсервационные исследования проводятся на выборочных популяциях. Наши эксперты признают ценность статинов для вторичной профилактики, но не согласны с важностью побочных эффектов. Самый опасный из них, рабдомиолиз, наблюдается у 1 из 10 000 пациентов (C. Baigent et al., 2010), но это в 400 раз реже, чем возникновение желудочно-кишечного кровотечения, вызванного приемом малых доз ацетилсалициловой кислоты. . Это опасное, но редкое явление было обнаружено в основном у пожилых людей, которые часто болеют. Рабдомиолиз можно быстро диагностировать, и состояние приходит в норму в течение короткого времени после прекращения терапии статинами. Возможно, информация о риске развития рабдомиолиза является причиной растущей обеспокоенности населения по поводу мышечных симптомов, не всегда связанных с применением статинов. Это беспокойство, подогреваемое средствами массовой информации, может способствовать низкой приверженности к терапии статинами. В отличие от этого, систематический обзор 14 РКИ (46, 262 участника), в которых статины использовались для первичной профилактики, не выявил прямой связи между наблюдаемыми побочными эффектами, включая мышечные, и применением статинов. . в группе активного лечения по сравнению с плацебо (J. A. Finegold et al., 2014). Вторым веским основанием для сомнений в безопасности статинов является анализ тех же РКИ (J. A. Finegold et al., 2014). Тем не менее, результаты для пациентов, которые прошли точку отсечения HbA 1c для диагностики диабета в течение периода исследования, были схожи с результатами для участников, которые оставались в нормогликемической зоне. Более того, в ходе плацебо-контролируемых исследований было установлено, что пациенты с сахарным диабетом получают еще большую пользу от терапии статинами. Что касается пользы статинов, то здесь все более ясно. Лично я считаю, что все данные четко демонстрируют последовательный эффект снижения относительного риска при всех уровнях липидов в современной популяции. Национальный институт исследований в области здравоохранения (NICE), Великобритания.
Профессиональные организации в США и Европе считают, что назначение статинов пациентам с низким сердечно-сосудистым риском оправдано. Принимают ли они их - это личный выбор, и пациентов не следует принуждать к принятию того или иного решения. У некоторых пациентов страх перед ССЗ преобладает, и они хотят принимать статины, несмотря на предполагаемый риск. Напротив, у некоторых преобладает фобия побочных эффектов. На чем не следует настаивать, так это на точности оценки риска CV. Это связано с тем, что наш инструмент очень грубый и работает на уровне популяции, но не на индивидуальном уровне. Многие люди с низким расчетным риском умирают преждевременно. То, что произошло с нашими родителями, вероятно, является более точным показателем того, что произойдет с нами, но это не учитывается существующими калькуляторами риска. Вместо того чтобы бесконечно колебаться между "за" и "против" из-за субъективности восприятия огромной доказательной базы, не следует ли нам более внимательно прислушиваться к нашим пациентам, выяснять, что их действительно волнует, и учитывать их предпочтения?
Сокращенная публикация. Перевод с английского. Дмитрий Молчанов.
Хоббс и др. BMC Medicine, 2016, 14:4.
Опубликовано в: тематический сборник "Кардиология, ревматология и кардиохирургия", № 3 (46), червень 2016.
Тема Статистика сердечных заболеваний.